1、国家自然科学基金青年项目，32000976，METTL3通过m6A修饰活化FOXO3-自噬轴在BMSCs衰老中的调节作用和机制研究，2021/01-2023/12，24万元，结题，主持。

    指导老师长期从事BMSCs和骨再生方面的研究，熟练掌握各项基本实验技术及最新研究进展，以第一作者/通讯作者身份发表 SCI 文章共9篇，总影响因子37.4，单篇最高影响因子11.4（Redox Biology, 2023, 61:102649），具有踏实的研究基础。

指导老师所在团队是一个创新意识强，良好掌握细胞生物学、分子生物学、组织学、动物实验技术的团队，涵盖了本研究实施所需的人才，且在课题组成员在 Journal of Autoimmunity（IF12.8）、Inflammation（IF5.1）、Stem Cell Research & Therapy（IF7.5）等高水平期刊上发表多篇文章，可为本项目的顺利完成提供人力资源保障。

项目简介：

骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）是一种具有高效的自我更新能力和多向分化潜能的成体干细胞，在骨发育、改建和再生中具有重要作用。同时，BMSCs 又因其具有多向分化、免疫调节、创伤修复、自主归巢功能等多种优势而被广泛应用于临床治疗。BMSCs在衰老过程中自我更新和成骨分化能力逐渐下降，不仅使骨代谢时成骨-破骨失衡，且阻碍了其作为种子细胞在组织工程和细胞治疗中的应用。抑制或延缓干细胞衰老可有效改善增龄相关的骨质疏松。因此，深入探索BMSCs衰老的分子机制，对于延缓骨组织退行性变及促进 BMSCs 临床应用，具有重要的意义。

线粒体功能障碍是细胞衰老的重要特征之一。除了能量产生减少以及氧化应激增加之外，失功能的线粒体还能释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫反应。这种损伤和炎症在BMSCs中累积，最终导致BMSCs衰老和老年骨质疏松症。

指导老师在前期研究中，发现老年BMSCs表现出细胞衰老，线粒体内部的线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）泄漏至细胞质中，引起先天免疫通路之一--cGAS-STING信号通路的活化。但是，mtDNA-cGAS-STING通路是否参与BMSCs衰老，以及mtDNA-cGAS-STING通路通过何种机制调控BMSCs衰老，目前尚不清楚。

       本项目拟在前期研究的基础上，通过药物抑制和基因敲减等手段，明确mtDNA-cGAS-STING通路在BMSCs衰老中的作用和机制，为延缓BMSCs衰老提供新的治疗思路。

项目现有基础：

指导老师所在的上海市第九人民医院口腔生物工程/再生医学实验室，拥有完整的细胞学研究、分子生物学研究和基因分析的技术平台。主要仪器设备包括：冷冻离心机、生物荧光倒置和正置显微镜、激光共聚焦显微镜、凝胶图像分析系统、定量PCR仪、双向电泳系统、Micro-CT、Osteomeasure骨组织计量分析系统等设备。上海交通大学附属第九人民医院、上海市口腔医学研究所、上海市口腔医学重点实验室承担了国家863、973、国家自然科学基金、上海市重大基础研究项目有关颌面口腔和骨组织再生医学方面的多项课题，有SPF级别的动物实验基地。上海交通大学医学院具有透射电镜、扫描电镜和超高清显微镜。因此，开展本研究所需的设备和技术条件均成熟。

预期需要开展的工作：

1. 通过药物抑制STING和靶向敲减STING，明确mtDNA-cGAS-STING通路在BMSCs衰老中的作用。

2. 通过药物抑制STING和靶向敲减STING，明确mtDNA-cGAS-STING通路介导BMSCs衰老的分子机制。

3. 发表中文综述1篇。