2023.01-2025.12 国家自然科学基金，主持

2021- 上海领军人才（海外），主持

2021.10-2023.09 上海“浦江人才”，上海市科学技术委员会，主持

2021 上海市教委高层次人才，主持

2021.04- 高层次人才引进启动基金，上海交通大学医学院附属瑞金医院，主持

2024 复旦大学开放实验室基金，参与（第2）

摘要：    

胃癌进展是癌细胞与微环境（包括间质细胞和细胞外基质）交互对话演进的结果。中性粒细胞的促胃癌机制尚不完全明确。我们前期①生信分析发现胃癌中基质胶原COL5A1可通过与中性粒细胞交互作用促进胃癌进展，初步湿实验提示COL5A1可促进胃癌增殖；②发现胃癌微环境中IL17主要由中性粒细胞分泌，预实验提示IL17可上调胃癌细胞COL5A1表达；③生信分析提示胃癌中COL5A1表达与STAT信号呈正相关；已知IL17可激活胃癌STAT通路。据此提出假说：胃癌相关中性粒细胞可通过分泌IL17激活胃癌细胞STAT信号而上调COL5A1表达，促进胃癌进展。本研究拟先探索我国胃癌患者中COL5A1的临床病理意义，再体内外分析COL5A1对胃癌生物学行为的影响、探究胃癌中COL5A1表达受主要来源于中性粒细胞的IL17的调控和相关机制（STAT通路）。研究有望从基质胶原作为癌基因的新视角揭示中性粒细胞促胃癌的新机制，为精准治疗提供新思路。

科学问题属性：

近年来，肿瘤微环境中免疫成分（免疫微环境）研究逐渐成为世界肿瘤研究的前沿热点；但免疫微环境中免疫细胞和癌细胞之间交互对话的关键细胞和分子介质与通路机制一直不甚清楚，为领域难点。我们前期发现胃癌微环境中中性粒细胞可促进胃癌进展，重要机制包括中性粒细胞可促进微环境中血管生成和主要由中性粒细胞分泌的IL-17A可通过上调胃癌细胞CXCL趋化因子表达而募集中性粒细胞向侵袭缘浸润，形成恶性循环。这为肿瘤免疫微环境促进胃癌进展提供了有力证据。然而，肿瘤免疫微环境中中性粒细胞直接促进胃癌恶性生物学行为的机制尚不完全明确。本研究科学问题具有重要性和开创性，有望拓展免疫微环境与癌细胞交互对话对肿瘤进展的调控领域的科学研究前沿。

    我们前期基于公共数据库生信分析发现胃癌中基质胶原COL5A1可通过与中性粒细胞交互作用而促进胃癌进展，且其表达与JAK/STAT信号呈正相关；初步湿实验提示COL5A1可促进胃癌细胞增殖，且IL-17A可上调胃癌细胞COL5A1表达；已知胃癌中IL-17A主要由中性粒细胞分泌且可激活胃癌JAK/STAT通路。故提出假说：胃癌相关中性粒细胞可通过分泌IL-17A激活胃癌细胞JAK/STAT信号而上调COL5A1表达，促进胃癌进展。本研究拟在生信分析和预实验基础上，先探索我国胃癌患者中COL5A1的临床病理意义，再体内外分析COL5A1对胃癌生物学行为的影响、探究胃癌中COL5A1表达受主要来源于中性粒细胞的IL-17A的调控和相关机制（STAT通路）；为在免疫细胞和癌细胞交互对话的创新背景下，从崭新视角探究基质胶原作为癌基因对中性粒细胞促进肿瘤进展的中介作用和新机制，可为相关精准靶向免疫治疗提供重要创新思路和科学依据。故研究思想有新颖性和独特性，潜在成果有引领性和开拓性。

意义：

为了阐明基质胶原COL5A1作为癌基因对胃癌恶性生物学行为的调控作用和进一步揭示调控其表达的肿瘤免疫微环境中的关键免疫细胞和细胞因子成分和胃癌细胞内的关键信号通路，基于我们的前期研究基础、预实验和文献报道，我们提出科学假说：胃癌微环境中肿瘤相关中性粒细胞可分泌IL-17A激活胃癌细胞中JAK2/STAT3信号通路而上调COL5A1表达，进而促进胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移等恶性生物学行为和胃癌进展；拟分如下步骤验证假说：①在前期生信分析基础上，用我国胃癌患者队列探索COL5A1的临床病理和预后意义；②体外实验分析COL5A1对胃癌恶性生物学行为的影响；③探究胃癌中COL5A1表达受主要来源于胃癌相关中性粒细胞分泌的IL-17A的调控；④探索IL-17A上调胃癌细胞COL5A1表达的机制（通过JAK2/STAT3通路）；⑤体内实验验证前面部分的相关内容（请详见研究内容）。

    胃癌治疗已进入精准时代，靶向免疫治疗可有望进一步改善胃癌预后。此研究有望创新性地揭示基质胶原COL5A1作为癌基因在胃癌发生发展中的重要作用；在我们前期揭示的中性粒细胞和胃癌细胞间可通过IL-17A/CXCL/CXCR这一细胞因子-趋化因子环促进中性粒细胞向肿瘤侵袭缘浸润的基础上，此研究有助于创新性地进一步阐明胃癌免疫微环境中中性粒细胞和胃癌细胞的交互对话和揭示中性粒细胞促进胃癌细胞恶性生物学行为的新机制，为中性粒细胞的促胃癌作用提供重要创新理论基础和实验依据。所涉及的关键分子和通路（如COL5A1、IL-17A、JAK2/STAT3等）可为相关特异性精准靶向免疫抗胃癌治疗提供重要新靶标和新思路。